Fenofibrat w zapobieganiu progresji retinopatii cukrzycowej

Prof. dr hab. med. Andrzej Grzybowski
Kierownik Katedry Okulistyki, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn
Kierownik Instytutu Okulistycznych Badań Naukowych, Fundacja Okulistyka 21, Poznań

Cukrzyca i retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa (RC) jest jednym z najczęstszych mikroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 1 i 2, dotykającym około 30–40% pacjentów. Związana jest z wysokim ryzykiem utraty wzroku, co czyni ją główną przyczyną ślepoty u dorosłych w wieku produkcyjnym. Do 2045 roku liczba osób z RC może wzrosnąć do 160,5 mln, co podkreśla konieczność skutecznej prewencji.

Czynniki ryzyka retinopatii cukrzycowej

Najistotniejsze czynniki to:

• Czas trwania cukrzycy – ryzyko wzrasta do 63% po 30 latach choroby.
• Niewyrównana glikemia (wysokie HbA1c).
• Dyslipidemia, szczególnie aterogenna – podwyższone trójglicerydy, niski HDL-C i obecność małych, gęstych LDL.
• Nadciśnienie tętnicze.
• Nadwaga i otyłość.

Dyslipidemia a retinopatia cukrzycowa

Dyslipidemia aterogenna odgrywa kluczową rolę w progresji RC. W badaniach wykazano, że wysoki poziom trójglicerydów zwiększa ryzyko RC o 16% na każde 44 mg/dl, a niski HDL-C zmniejsza to ryzyko o 8% na każde 8 mg/dl. Fenofibrat, lek z grupy fibratów, wykazuje znaczący potencjał w redukcji tych niekorzystnych lipidowych profili.

Fenofibrat w prewencji retinopatii cukrzycowej

Fenofibrat został zidentyfikowany jako skuteczny lek redukujący ryzyko progresji RC. Jego działanie obejmuje:

• Zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w naczyniach siatkówki.
• Stabilizację bariery krew-siatkówka poprzez zmniejszenie wycieków naczyniowych.
• Obniżenie poziomu trójglicerydów i poprawę profilu lipidowego.

Kluczowe badania:

• FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes):
  – Redukcja konieczności laseroterapii w przebiegu RC o 31%.
  – Największe korzyści u pacjentów z wczesnymi etapami RC.
• ACCORD-EYE (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – Eye):
  – Redukcja progresji RC o 40%.
  – Korzyści niezależne od intensywnej kontroli glikemii czy ciśnienia tętniczego.
• ENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland):
  – 27% redukcja ryzyka progresji RC do postaci wymagającej leczenia okulistycznego.

Badanie Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) było wielonarodowym randomizowanym badaniem z udziałem 9795 pacjentów w wieku 50–75 lat z cukrzycą typu 2 (T2DM) [1]. Pacjenci w badaniu FIELD zostali losowo przydzieleni do otrzymywania fenofibratu w dawce 200 mg/dzień (n = 4895) lub placebo (n = 4900). Podczas kolejnych wizyt klinicznych zbierano informacje dotyczące leczenia laserowego retinopatii cukrzycowej (DR), które zostało uznane za wstępnie określony trzeciorzędowy punkt końcowy głównego badania. Okuliści, którzy nie byli świadomi przydziału do grupy leczenia, oceniali zdefiniowane przypadki leczenia laserowego obrzęku plamki, proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej lub innych schorzeń oczu. W podgrupie 1012 pacjentów z badania FIELD wykonano standaryzowaną fotografię siatkówki, a zdjęcia oceniono według kryteriów Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), aby określić skumulowaną częstość występowania DR i jej składników. Zaobserwowano, że leczenie laserowe było wymagane częściej u uczestników z suboptymalną kontrolą glikemii lub ciśnienia krwi niż u tych z lepszą kontrolą tych czynników. U pacjentów z większym obciążeniem chorobą mikronaczyniową konieczność takiego leczenia nie była nasilona przez poziom lipidów w osoczu. Konieczność pierwszego leczenia laserowego z powodu DR była znacząco mniejsza w grupie fenofibratu niż w grupie placebo (n = 164 [3,4%] pacjentów przyjmujących fenofibrat vs. n = 238 [4,9%] przyjmujących placebo; współczynnik ryzyka [HR] 0,69, 95% CI 0,56–0,84; p = 0,0002; bezwzględna redukcja ryzyka 1,5% [0,7–2,3]). Wyniki badania FIELD wykazały znacząco korzystny wpływ fenofibratu na zmniejszenie zapotrzebowania na terapię laserową, szczególnie w zapobieganiu postępowi choroby u pacjentów z istniejącą wcześniej DR [2].

W badaniu ACCORD-EYE (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-EYE) również poddano ocenie to zagadnienie. Badania FIELD i ACCORD-EYE objęły łącznie 11 388 pacjentów z T2DM, z czego 5701 było leczonych fenofibratem (± statyną) przez okres do 5 lat [1, 3,4 5]. Fenofibrat zmniejszył konieczność pierwszego leczenia laserowego o 31% (p = 0,0002), a postęp DR o 5,0% w ciągu 5 lat (p = 0,022, FIELD) i 3,7% w ciągu 4 lat (p = 0,006, ACCORD-EYE) [5]. Korzyść była większa u pacjentów z DR niż u tych bez wcześniej istniejącej DR. Optymalizacja kontroli glikemii i intensywne leczenie dyslipidemii za pomocą kombinacji fenofibratu i statyny miały efekt synergiczny i zmniejszyły tempo postępu głównie istniejącej wcześniej DR, co zostało dodatkowo potwierdzone przez trwające wyniki dodatkowych efektów ocznych z badania ACCORD-EYE [6, 7]. Podczas łącznej oceny dużych badań kardiologicznych leczenie fenofibratem zmniejszyło konieczność leczenia laserowego o ponad 20% w porównaniu z placebo [8].

Badanie Lowering Events in Non-proliferative Retinopathy in Scotland (LENS) (NCT03439345; 1150 uczestników z T1DM lub T2DM) zostało zaprojektowane jako uproszczone randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, prowadzone w Szkocji, oceniające, czy leczenie fenofibratem (145 mg tabletka dziennie lub, w przypadku upośledzenia funkcji nerek, co drugi dzień) u osób z wczesną DR zmniejsza postęp do referencyjnej DR (zdefiniowanej w schemacie oceny przesiewowej oczu w cukrzycy NHS Scotland jako referencyjna retinopatia tła lub proliferacyjna DR, lub referencyjna makulopatia w jednym lub obu oczach) lub leczenia laserem siatkówki, iniekcjami doszklistkowymi lub witrektomią [9]. W grupie fenofibratu w porównaniu z grupą placebo częstość jakiegokolwiek postępu DR lub makulopatii wynosiła n = 185 (32,1%) vs. n = 231 (40,2%); współczynnik ryzyka, 0,74; 95% CI, 0,61 do 0,90, a dla rozwoju obrzęku plamki n = 22 (3,8%) vs. n = 43 (7,5%); współczynnik ryzyka, 0,50; 95% CI, 0,30 do 0,84. Wyniki te są obiecujące, ponieważ fenofibrat zmniejszył ryzyko postępu lub leczenia DR lub makulopatii o 27% w porównaniu z placebo w ciągu 4 lat. Leczenie fenofibratem wydawało się równie skuteczne u uczestników z T1DM i T2DM w badaniu LENS. Obecne metody leczenia koncentrują się głównie na zaawansowanych stadiach DR, a istnieje pilna potrzeba wcześniejszych, opłacalnych terapii, które mogą interweniować wcześniej w patofizjologii postępu DR. Wyniki badania LENS są zgodne z najnowszymi dowodami pochodzącymi z dotychczasowych danych z badań FIELD i ACCORD-EYE oraz dużych, solidnych badań populacyjnych. Musimy poczekać na dalsze randomizowane badania kontrolowane obejmujące bardziej zróżnicowane populacje, ponieważ kohorta badania LENS była w większości biała (97,7%). Potrzebne są dodatkowe dane, aby upewnić się, że wyniki są stosowne w różnych grupach etnicznych, większym obszarze siatkówki oraz bardziej szczegółowej ocenie morfologii siatkówki, ponieważ badanie LENS nie wykorzystywało tomografii optycznej, bez której można przeoczyć obrzęk plamki cukrzycowej. [10-12]

Bezpieczeństwo fenofibratu

Fenofibrat jest lekiem dobrze tolerowanym. W badaniach wykazano niewielkie i odwracalne zwiększenie poziomu kreatyniny, które nie wpłynęło na funkcję nerek. Lek wykazuje również działanie nefroprotekcyjne i hepatoprotekcyjne. [13]

Zalecenia kliniczne [14]

Fenofibrat jest rekomendowany w terapii skojarzonej ze statynami u pacjentów z cukrzycą typu 2 i podwyższonym poziomem trójglicerydów (>150 mg/dl). Zalecenia obejmują:

• Prewencję progresji RC u pacjentów z istniejącą retinopatią (klasa I, poziom B).
• Redukcję ryzyka makroangiopatii i mikroangiopatii (klasa IIa, poziom B).

Podsumowanie

Fenofibrat odgrywa istotną rolę w prewencji i spowalnianiu progresji retinopatii cukrzycowej. Jego stosowanie, szczególnie w połączeniu ze statynami, przynosi wymierne korzyści w zakresie ochrony wzroku oraz redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy kontynuować edukację pacjentów i promować świadome podejście do leczenia RC i cukrzycy.

Literatura

1. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O’Day J, Davis TM, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:1687–97.
2. Dodson PM. Management of diabetic retinopathy: could lipid-lowering be a worthwhile treatment modality? Eye (Lond). 2009;23:997–1003.
3. Wright AD, Dodson PM. Medical management of diabetic retinopathy: fenofibrate and ACCORD Eye studies. Eye (Lond). 2011;25:483–9.
4. Matthews DR. Fenofibrate and statin therapy, compared with placebo and statin, slows the development of retinopathy in type 2 diabetes patients of 10 years duration: the ACCORD study. Evid Based Med. 2011;16:45–6.
5. Wong TY, Simó R, Mitchell P. Fenofibrate – a potential systemic treatment for diabetic retinopathy? Am J Ophthalmol. 2012;154:6–12.
6. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group; Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:233–44.
7. Chew EY, Davis MD, Danis RP, Lowitz PJ, Perdue LH, Greven CM, et al. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study. Ophthalmology 2014;121:2443–51.
8. Preiss D, Spata E, Holman RR, Coleman RL, Lovato L, Ginsberg HN, et al. Effect of Fenofibrate Therapy on Laser Treatment for Diabetic Retinopathy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Diabetes Care. 2022;45:e1 –e2.
9. LENS Collaborative Group. Design, recruitment and baseline characteristics of the LENS trial. Diabet Med. 2024;41:e15310 .
10. Preiss D, Logue J, Sammons E, Zayed M, Emberson J, Wade R, et al. Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic Retinopathy. NEJM Evid. 2024;3:EWDoa2400179 .
11. Silva PS, Aiello LP. Fenofibrate Shows Promise in Slowing Diabetic Retinopathy Progression. NEJM Evid. 2024;3:EWDoa2400205 .
12. Varughese MS, Nayak AU, Jacob S. Fenofibrate therapy in reducing the progression of diabetic retinopathy: revisiting the FIELD and ACCORD-EYE studies through the LENS trial. Eye (Lond). 2024 Oct 22. doi: 10.1038/s41433-024-03410-9.
13. Banach M. i wsp. The Prevention Opportunities of Retinopathy in Diabetic Patients – the Position Paper endorsed by the Polish Lipid Association. Archives of Medical Science
    DOI: https://doi.org/10.5114/aoms/197331
    https://www.archivesofmedicalscience.com/The-Prevention-Opportunities-of-Retinopathy-in-Diabetic-Patients-the-Position-Paper,197331,0,2.html