Rola nienasyconych kwasów tłuszczowych w zapobieganiu progresji retinopatii cukrzycowej

Prof. dr hab. med. Andrzej Grzybowski
Kierownik Katedry Okulistyki, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn
Kierownik Instytutu Okulistycznych Badań Naukowych, Fundacja Okulistyka 21, Poznań

Retinopatia cukrzycowa (DR) to poważne powikłanie cukrzycy, charakteryzujące się postępującym, przewlekłym i nieodwracalnym upośledzeniem wzroku spowodowanym nieprawidłowościami mikronaczyniowymi. DR jest jedną z głównych przyczyn ślepoty u dorosłych na całym świecie. Każdy pacjent z cukrzycą jest narażony na wysokie ryzyko rozwoju DR. DR można sklasyfikować na różne etapy zaawansowania, w zależności od morfologii i funkcjonalności naczyń siatkówki. Hiperglikemia wywołuje reakcje zapalne w środowisku siatkówki, które inicjują aktywację, adhezję i infiltrację leukocytów, a następnie nadmierną ekspresję cytokin prozapalnych. Charakterystyczną cechą postaci nieproliferacyjnej DR jest obecność nieprawidłowości naczyniowych, takich jak mikrotętniaki i krwotoki. Można ją podzielić na łagodną, umiarkowaną lub ciężką, w zależności od obecności lub braku krwawień w siatkówce. Pacjenci zazwyczaj wykazują krwotoki o różnej wielkości, mikrotętniaki, wysięki oraz nieprawidłowości mikronaczyniowe wewnątrz siatkówki. Postać proliferacyjna jest zaawansowanym stadium DR i charakteryzuje się neowaskularyzacją siatkówki spowodowaną niedokrwieniem wywołanym cukrzycą. PDR objawia się słabymi naczyniami, które są podatne na krwawienia, prowadząc do poważnej utraty wzroku, a nawet ślepoty. Postęp choroby powoduje poważne powikłania, w tym obrzęk plamki, odwarstwienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, jaskrę neowaskularną i nieodwracalną ślepotę.

Wiele badań sugeruje, że można opóźnić lub zapobiec jej rozwojowi powikłań cukrzycy poprzez interwencję żywieniową polegającą na spożywaniu diety niskowęglowodanowej, zbilansowanych posiłków oraz spożywaniu węglowodanów głównie wczesnym rankiem. Ponadto, podczas posiłku lepiej jest najpierw spożyć białko i warzywa, a węglowodany 30 minut później, aby obniżyć poziom glukozy. Wykazano, że dieta o ograniczonej kaloryczności w połączeniu z regularną aktywnością fizyczną może zapobiegać cukrzycy. Dieta śródziemnomorska (MeDi) jest uważana za najlepszy wzorzec żywieniowy w zapobieganiu cukrzycy i zyskała dużą uwagę ze względu na jej rolę w poprawie zdrowia i zmniejszeniu obciążenia kosztami opieki zdrowotnej. MeDi zmniejsza częstość występowania retinopatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą typu 2.

MeDi charakteryzuje się spożywaniem pełnowartościowych, bogatych w składniki odżywcze produktów oraz ograniczeniem przetworzonej i rafinowanej żywności, która zawiera duże ilości cukru, sztucznych składników, rafinowanych węglowodanów i tłuszczów trans. Przekonujące dowody sugerują, że ryzyko DR można zmniejszyć poprzez dietę, co potwierdza ochronne działanie MeDi. Wiele badań analizowało skuteczność MeDi w zmniejszaniu częstości występowania DR. MeDi jest również uważana za korzystną dietę dla pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM).

Rola cukrzycy (DM) i jej postępu w rozwoju DR była szeroko analizowana, wykazując, że poprawa kontroli glikemii i utrzymanie dobrej kontroli cukrzycy są korzystne w opóźnianiu początku i spowalnianiu postępu DR. Zatem interwencja żywieniowa działa głównie na zapobieganie i poprawę DM, a tym samym jest również korzystna dla DR. Díaz-López i współpracownicy [2] wykazali, że suplementacja oliwą z oliwek extra virgin wraz z wysokim przestrzeganiem MeDi u ponad 3600 uczestników w 6-letnim badaniu prospektywnym zmniejszyła ryzyko DR o 40%. To samo badanie wykazało, że suplementacja olejem z orzechów spowodowała niewielki i nieistotny spadek ryzyka rozwoju DR. Skład oliwy z oliwek różni się w zależności od odmiany, wysokości uprawy, czasu zbioru i procesu ekstrakcji. Zawiera głównie kwas oleinowy, a także inne kwasy tłuszczowe, takie jak kwas linolowy (do 21%) i kwas palmitynowy (do 20%). Kwas oleinowy to jednonienasycony kwas tłuszczowy, który obniża poziom cholesterolu całkowitego i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Kwas linolowy i kwas palmitynowy to odpowiednio wielonienasycone i nasycone kwasy tłuszczowe. To samo badanie wykazało, że wysokie spożycie owoców i warzyw zmniejszyło ryzyko DR, sugerując znaczenie flawonoidów w hamowaniu szlaków molekularnych zaangażowanych w DR.

Badanie kliniczne wykazało, że u osób z cukrzycą typu 2 (T2DM) spożycie co najmniej 500 mg/dobę długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (LCω3PUFA), łatwo osiągalne dzięki dwóm porcjom tłustych ryb tygodniowo, korelowało ze zmniejszonym ryzykiem DR [3]. W niektórych wersjach MeDi mleko jest zastępowane jogurtem, kefirem, maślanką oraz serem feta i twarogowym. Ibsen i współpracownicy zasugerowali, że zastąpienie mleka pełnotłustym jogurtem u osób w wieku 56–59 lat zmniejsza ryzyko cukrzycy typu 2, a zastąpienie mleka odtłuszczonego mlekiem półtłustym zwiększało ryzyko u osób w wieku 60–64 i 65–72 lat.

Patogenetyczny postęp DR można zmniejszyć poprzez specyficzne składniki, które są obfite w MeDi. Rzeczywiście, polifenole obecne w wielu warzywach, nasionach i owocach zmniejszają insulinooporność, wydzielanie insuliny, stan zapalny i stres oksydacyjny. Díaz-López i współpracownicy wykazali korelację między niższym ryzykiem DR a spożyciem warzyw i owoców bogatych we flawonoidy [2].

Mikronaczyniowe zmiany cukrzycowe w siatkówce są klinicznie charakteryzowane przez mikrotętniaki, krwotoki, wysięki lipidowe i obrzęk plamki u pacjentów z T1DM i T2DM. Wysokie przestrzeganie MeDi skutkowało zmniejszonym ryzykiem dysfunkcji mikronaczyniowej siatkówki. Niskie spożycie błonnika korelowało z 41% wzrostem ryzyka DR u pacjentów z T2DM w porównaniu z pacjentami z T2DM, którzy bardziej przestrzegali diety bogatej w błonnik.

Badanie PREDIMED obejmowało 7447 hiszpańskich uczestników i zostało podzielone na trzy grupy: jedna grupa spożywała MeDi z wysokim przestrzeganiem, suplementowaną oliwą z oliwek extra virgin, druga grupa przestrzegała MeDi wzbogaconej mieszanką orzechów, a grupa kontrolna była poddana diecie niskotłuszczowej przez średnio 5 lat. To hiszpańskie badanie kohortowe wykazało, że MeDi wzbogacona oliwą z oliwek lub spożycie orzechów znacząco zmniejszyło częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z dietą niskotłuszczową. Jednak tylko MeDi wzbogacona oliwą z oliwek chroniła przed DR (60% spadek DR), podczas gdy MeDi wzbogacona orzechami spowodowała 37% spadek DR [2].

U pacjentów w średnim i starszym wieku z T2DM spożycie co najmniej 500 mg/dobę LCω3PUFA, osiągane dzięki dwóm porcjom tłustych ryb tygodniowo, korelowało ze zmniejszonym ryzykiem zagrażającej wzrokowi DR [4]. Kwas oleinowy jest kluczowym składnikiem oliwy z oliwek. Jest to jednonienasycony kwas tłuszczowy. Oliwa z oliwek zawiera polifenole oraz witaminy K i E, które mogą zmniejszać stres oksydacyjny, stan zapalny i insulinooporność [5]. Orzechy zawierają resweratrol (RV), związek polifenolowy występujący w wielu roślinach, takich jak winogrona i orzeszki ziemne, który odgrywa rolę w promowaniu efektów przeciw otyłości, kardioprotekcyjnych, neuroprotekcyjnych, przeciwnowotworowych, przeciwcukrzycowych, przeciwutleniających i przeciwstarzeniowych oraz moduluje metabolizm glukozy.

Wykazano, że spożycie co najmniej 500 mg/dobę LCω3PUFA korelowało ze zmniejszonym ryzykiem zagrażającej wzrokowi DR [4]. Spożycie ryb co najmniej dwa razy w tygodniu korelowało z 60% redukcją ryzyka DR [6]. Przeciwzapalne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 odgrywa istotną rolę w zmniejszaniu ryzyka DR [7]. Spożycie ryb w Japonii, pięciokrotnie wyższe niż w krajach zachodnich, zmniejsza częstość występowania i tempo progresji retinopatii cukrzycowej w porównaniu z populacjami zachodnimi [8].

Przedstawienie najnowszych badań

ASCEND-Eye [9]

Cel: Badania przedkliniczne sugerują ochronną rolę kwasów tłuszczowych omega-3 (FA) w retinopatii cukrzycowej (DR), ale te obserwacje nie zostały potwierdzone w randomizowanych badaniach. W tym badaniu przedstawiono randomizowane dowody na wpływ omega-3 FA na wyniki związane z DR.

Projekt: Badanie ASCEND-Eye jest podbadaniem podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes), w którym 15 480 dorosłych z cukrzycą w Wielkiej Brytanii otrzymywało 1 g omega-3 FA dziennie (zawierających 460 mg kwasu eikozapentaenowego i 380 mg kwasu dokozaheksaenowego) w celu pierwotnej prewencji poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Uczestnicy: 15 480 dorosłych w wieku co najmniej 40 lat z cukrzycą z kohorty ASCEND.

Metody: Dane pochodziły z elektronicznych rekordów programu przesiewowego NHS Diabetic Eye Screening Programme w Anglii i Walii oraz z potwierdzonych przez uczestników zdarzeń ocznych poprzez przegląd dokumentacji medycznej. Do analizy czasu do głównych punktów końcowych zastosowano metody log-rank i stratyfikowane log-rank.

Główne punkty końcowe: Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego po randomizacji zapisu choroby wymagającej skierowania, zdefiniowanej jako retinopatia wymagająca skierowania (R2 lub R3a/b) lub makulopatia wymagająca skierowania (M1) według kryteriów Narodowego Komitetu Przesiewowego Wielkiej Brytanii. Drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały progresję retinopatii i incydent makulopatii cukrzycowej.

Wyniki: Dane uzyskano dla 7360 uczestników (48% randomizowanych w ASCEND). Średni czas obserwacji wynosił 6,5 roku. W grupie omega-3 FA odnotowano 548 przypadków choroby wymagającej skierowania (14,8%), w porównaniu z 513 przypadkami (13,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1,07; 95% przedział ufności 0,95–1,20; p = 0,29). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w przypadku drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych.

Wnioski: Wyniki tego największego prospektywnego badania tego rodzaju wykluczają jakiekolwiek klinicznie znaczące korzyści z codziennego przyjmowania 1 g omega-3 FA w zapobieganiu DR.

Finansowanie: Badanie było finansowane przez British Heart Foundation, a kapsułki omega-3 FA i placebo dostarczyły firmy Bayer Healthcare AG i Abbott Products Operations AG.

Podsumowanie: Badanie ASCEND-Eye nie wykazało istotnego wpływu suplementacji omega-3 FA na zmniejszenie ryzyka retinopatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą. Wyniki sugerują, że codzienne przyjmowanie 1 g omega-3 FA nie przynosi znaczących korzyści w zapobieganiu DR.

Badanie pt. Poziom kwasu dokozaheksaenowego w siatkówce jest znacznie zmniejszony u ludzi i myszy chorych na cukrzycę: możliwy związek z retinopatią cukrzycową. [10]

Cel: Siatkówka zawiera najwyższe stężenie kwasu dokozaheksaenowego (DHA), kwasu tłuszczowego omega-3, w organizmie. Chociaż badania epidemiologiczne wykazały odwrotną korelację między spożyciem kwasów tłuszczowych omega-3 a występowaniem retinopatii cukrzycowej, nie ma danych pokazujących wpływ cukrzycy na poziom DHA w siatkówce u ludzi. W tym badaniu zmierzono zawartość DHA w siatkówce u osób z cukrzycą i bez cukrzycy oraz u myszy, a także określono wpływ cukrzycy na grubość i funkcję siatkówki u myszy.

Metody: Skład kwasów tłuszczowych określono za pomocą chromatografii gazowej/spektrometrii masowej. Grubość siatkówki u myszy zmierzono za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT), a funkcję siatkówki za pomocą elektroretinogramu (ERG). Ekspresję wybranych genów związanych z zapaleniem i metabolizmem lipidów określono za pomocą ilościowej PCR w czasie rzeczywistym (qRT-PCR).

Wyniki: Stwierdzono 40% redukcję DHA w obwodowej siatkówce i 25% redukcję w plamce żółtej u osób z cukrzycą w porównaniu z grupą kontrolną bez cukrzycy. U myszy z cukrzycą typu 2 (db/db) zaobserwowano 24% redukcję DHA w siatkówce w porównaniu z grupą kontrolną (db/+). Grubość siatkówki była znacząco zmniejszona u myszy db/db, szczególnie w wewnętrznej warstwie siatkówki, a amplitudy fali b ERG były znacząco osłabione. Zwiększoną ekspresję genów prozapalnych zaobserwowano zarówno w siatkówce ludzkiej, jak i mysiej.

Wnioski: Zawartość DHA w siatkówce jest zmniejszona u osób i myszy z cukrzycą, co jest związane ze zmniejszeniem grubości siatkówki i defektami funkcjonalnymi u myszy z cukrzycą. Wzbogacenie diety w DHA może być korzystne w zapobieganiu i leczeniu retinopatii cukrzycowej.

Podsumowanie: Badanie wykazało, że cukrzyca prowadzi do znaczącego zmniejszenia zawartości DHA w siatkówce zarówno u ludzi, jak i u myszy, co może mieć związek z rozwojem retinopatii cukrzycowej. Wyniki sugerują, że suplementacja DHA może być skuteczną strategią w zapobieganiu i leczeniu tej choroby.

Literatura

1. Sbai O, Torrisi F, Fabrizio FP, Rabbeni G, Perrone L. Effect of the Mediterranean Diet (MeDi) on the Progression of Retinal Disease: A Narrative Review. Nutrients. 2024 Sep 19;16(18):3169.
2. Díaz-López, A.; Babio, N.; Martínez-González, M.A.; Corella, D.; Amor, A.J.; Fito’, M.; Estruch, R.; Aros, F.; Gomez-Gracia, E.; Fiol, M.; et al. Mediterranean Diet, Retinopathy, Nephropathy, and Microvascular Diabetes Complications: A Post Hoc Analysis of a Randomized Trial. Diabetes Care 2015, 38, 2134–2141.
3. Sala-Vila, A.; Díaz-López, A.; Valls-Pedret, C.; Cofan, M.; Garcia-Layana, A.; Lamuela-Raventos, R.M.; Castaner, O.; ZanonMoreno, V.; Martinez-Gonzales, M.A.; Toledo, E.; et al. Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) Investigators. JAMA Ophthalmol. 2016, 134, 1142–1149.
4. Chew, E.Y. Dietary Intake of Omega-3 Fatty Acids From Fish and Risk of Diabetic Retinopathy. JAMA 2017, 317, 2226–2227.
5. Bryl, A.; Mrugacz, M.; Falkowski, M.; Zorena, K. A Mediterranean Diet May Be Protective in the Development of Diabetic Retinopathy. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11145.
6. Dow, C.; Mancini, F.; Rajaobelina, K.; Boutron-Ruault, M.C.; Balkau, B.; Bonnet, F.; Fagherazzi, G. Diet and risk of diabetic retinopathy: A systematic review. Eur. J. Epidemiol. 2018, 33, 141–156.
7. Mirmiran, P.; Hosseinpour-Niazi, S.; Naderi, Z.; Bahadoran, Z.; Sadeghi, M.; Azizi, F. Association between interaction and ratio of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acid and the metabolic syndrome in adults. Nutrition 2012, 28, 856–863.
8. Kawasaki, R.; Tanaka, S.; Tanaka, S.; Yamamoto, T.; Sone, H.; Ohashi, Y.; Akanuma, Y.; Yamada, N.; Yamashita, H.; Japan Diabetes Complications Study Group. Incidence and progression of diabetic retinopathy in Japanese adults with type 2 diabetes: 8 year follow-up study of the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). Diabetologia 2011, 54, 2288–2294.
9. Sammons EL, Buck G, Bowman LJ, Stevens WM, Hammami I, Parish S, Armitage J; ASCEND Study Collaborative Group. ASCEND-Eye: Effects of Omega-3 Fatty Acids on Diabetic Retinopathy. Ophthalmology. 2024 May;131(5):526-533.
10. Sugasini D, Yalagala PCR, Park JC, Ma G, Farooq Z, Baccouche B, Sawant OB, McAnany JJ, Yao X, Kazlauskas A, Layden BT, Subbaiah PV. Retinal Docosahexaenoic Acid Is Significantly Reduced in Diabetic Humans and Mice: Possible Relationship to Diabetic Retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024 Dec 2;65(14):39.